伴系统性自身免疫病的视神经脊髓炎谱系疾病 [复制链接]

张伟赫矫毓娟焦劲松

视神经脊髓炎(NMO)逐渐被认为是一种主要侵犯视神经和脊髓、临床和影像学表现具有明显异质性的炎性脱髓鞘疾病。水通道蛋白4(AQP4)抗体的问世将NMO确立为独立于多发性硬化(MS)的一种疾病实体。大量研究发现部分NMO患者同时并存系统性自身免疫病(SADs)和非器官特异性自身抗体,如系统性红斑狼疮、干燥综合征以及桥本甲状腺炎等。Wingerchuk等将伴有SADs的视神经炎/长节段脊髓炎(LM)与经典NMO、复发性视神经炎/LM、伴脑部特征性损害的视神经炎/LM以及亚洲视神经脊髓型MS共同归入NMO谱系疾病。我们对合并SADs的NMOSDs患者的临床资料和影像学特点进行分析,进一步阐述NMO/NMOSDs与SADs之间的关系,为疾病的早期诊断和治疗提供依据。

1研究对象

对—医院神经内科住院的45例NMOSDs患者进行回顾性分析,按照是否伴有一种或多种SADs分为两组。其中,伴SADs组14例,女性13例,男性1例,年龄24～72(39.07±13.96)岁;不伴SADs组31例,女性19例,男性12例,年龄14～64(37.71±12.61)岁

1.诊断标准:NMOSDs参照Wingerchuk等提出的界定标准;SS参照年国际分类标准;SLE参照年美国风湿病学会的分类标准;HT符合年Fisher诊断标准;其中,SS和SLE均由风湿免疫科医生协助诊断,HT由内分泌科医生协助诊断

2.临床和影像学资料收集:记录并比较两组NMOSDs患者的一般资料、首发表现、首次复发时间、发作次数以及急性期糖皮质激素的敏感性。首次发作采用扩展残疾状态量表评价患者的临床严重程度;血清AQP4抗体送检国立柏林医学检验中心,采用细胞间接免疫荧光法进行检测;全部患者均进行头颅和脊髓MRI检查,颅内受累部位分为侧脑室旁白质、三脑室旁/底部以及四脑室旁/底部;经脊髓T2成像对脊髓横截面受累范围(ITSA)和脊髓受累节段(ISCS)进行计数。

采用SPSS19.0统计学软件包进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用珋x±s表示,应用t检验对两组计量数据进行比较分析。计数资料间的比较采用Fisher精确概率法检验。P0.05为差异具有统计学意义。

1伴SADs的NMOSDs患者的临床和影像学特点

本组14例患者伴随的SADs包括SS10例、HT4例、SLE2例。其中1例患者同时叠加SS、SLE和Castleman病;1例患者同时叠加SS和HT。首发表现为视神经炎者6例:单侧起病2例,双侧4例;LM6例:横贯性5例,偏侧1例;间脑、四脑室底和脑病综合征各1例。12例患者行AQP4抗体检测,9例呈阳性,2例伴HT,7例伴SS;全部伴SADs患者的血清均可检测出1种以上的器官或非器官特异性抗体。头颅MRI提示颅内侵犯5例,受累部位包括延髓最后区2例,侧脑室旁白质、视束/下丘脑、中脑导水管周各1例。其中2例患者脊髓未受累,其余12例患者脊髓在病程中出现横贯性病灶11例,非横贯性1例;脊髓受累长度为2～20个椎体节段,其中7例患者ISCS10个。

与不伴SADs组相比,伴SADs组更常见于女性,首发症状以视神经炎更常见,EDSS评分≥4.5分者居多,血清AQP4抗体阳性率更高;伴或不伴SADs两组患者首次复发间隔时间分别为(6.±2.)和(13.±8.)个月,差异有统计学意义(P0.05);两组患者的年龄、发作次数以及首次激素效果差异并无统计学意义(P0.05)。

伴SADs组患者有颅内病灶者占5/14,与不伴SADs组(25.8%,8/31)相比差异无统计学意义,比较两组NMOSDs患者颅内病灶的分布部位,差异亦无统计学意义;伴和不伴SADs组患者的ISCS分别为(11.±6.)和(6.±4.)个,两组相比差异有统计学意义(P0.05);ITSA横贯性与非横贯性病例的数目比分别为11∶1和23∶4,差异无统计学意义(P0.05)。

据以往文献报道,10%～40%的NMO患者可合并HT、SLE、SS等SADs。尽管有观点认为作为NMO的主要临床表现,视神经炎/LM可为SADs多器官损害的一部分,然而临床上部分SADs在NMO后发生,且在缺少NMO表现的SADs患者血清中很少检测到AQP4抗体,更倾向于将NMO/NMOSDs确立为独立疾病并可与SADs共存。

本研究共入组45例NMOSDs患者,结果发现14例(31.1%)合并1种或1种以上的SADs,其中以合并SS居多,HT及SLE次之,这与以往报道的结果一致。过对其临床特点进行分析后发现,与不伴SADs组相比,合并SADs的患者首次发作的EDSS评分更高,首次复发间隔时间更短,提示伴SADs的NMOSDs患者发病初期神经功能缺损程度更重,首次缓解期更短。

相关研究表明AQP4抗体诊断NMO的敏感度和特异度分别为73%和91%。本研究共29例患者行血清AQP4抗体检测,15例呈阳性(51.7%),低于国外报道的水平,可能与国内实验室检测手段单一有关。单独分析伴SADs的NMOSDs发现9/12的患者血清AQP4抗体呈阳性,其中以合并SS的患者最多。

我们认为其原因可能为:AQP各亚型间氨基酸序列具有19%～52%的同源性,其中泪腺/唾液腺组织中的AQP5和肾小管中的AQP2和AQP4亦为SS和SLE等疾病的靶器官,而在AQP5与AQP4中,约有50%的蛋白质序列共享[13],因此,这种表位扩散假说既可以解释NMOSDs可与SS等疾病共存于同一患者,又可以解释伴SS的NMOSDs患者血清中更易出现AQP4抗体的原因。此外,对于伴有多种非特异性抗体的患者,若在检测过程中未经严格的抗体吸附或抗原/抗体识别的情况下,很容易形成假阳性,因此,在临床应用过程中应加以甄别。

NMOSDs的典型脊髓病灶多连续累及3个或3个以上椎体节段,呈横贯性损害。本组病例的研究结果显示无论是否合并SADs,两组患者脊髓MRI上均以横贯性损害为著。然而,通过对ISCS的分析发现合并SADs的患者脊髓受累长度明显长于不伴SADs组患者,表明伴SADs可能导致更为严重的脊髓损害。以往观点认为,NMO通常不累及大脑实质,年,Wingerchuk等重新修订的NMO诊断标准中允许出现不符合MS特点的脑部病灶。

NMOSDs脑部损害多分布于AQP4高表达区域,下丘脑、中脑导水管、三/四脑室周围为其典型受累部位,此外,尚有颅内瘤样脱髓鞘的报道。本研究中,共13例患者头颅MRI提示脑部损害,受累部位包括延髓最后区,侧脑室旁白质、视束/下丘脑、中脑导水管以及四脑室周,均为AQP4高表达的区域,而合并SADs患者的脑部损害分布及发生率方面与不伴SADs的患者并无明显差别。

在NMOSDs的急性期,主张以大剂量GC进行冲击治疗,对于反应较差者可改用血浆置换和(或)静脉输注丙种球蛋白治疗。我们比较了伴或不伴SADs的NMOSDs患者首次应用GC的效果,发现两组差异并无统计学意义,提示无论合并SADs与否,均应以大剂量GC作为急性期首选的治疗措施。

综上,NMOSDs可独立存在亦可与SADs并存,我们发现约31.1%的NMOSDs患者合并SADs,且多以双侧视神经炎首发,同时具有神经功能缺损重、首次缓解期短、AQP4抗体阳性率高、ISCS更长的特点。此外,伴SS的NMOSDs患者更易检测出AQP4抗体。对于急性期患者,无论是否伴有SADs,均推荐将大剂量GC冲击治疗作为治疗方案的首选。

医院神经内二科李尊波医生

作者对伴系统性自身免疫病的视神经脊髓炎谱系疾病患者的临床资料和影像学特点进行了分析，进一步阐述了视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系疾病与系统性自身免疫病之间的关系，为此类疾病的早期诊断和治疗提供依据。

北医三院海淀院区孟晓梅医生

对伴有系统性自身免疫病的视神经脊髓炎谱系疾病临床和影像学特点进行了分析，为疾病的早期诊断和治疗提供了依据。