补体系统是先天免疫的重要组成部分，也是炎症的有力驱动因素。补体系统在宿主抵抗病原体的过程中起着关键作用，也在中枢神经系统和周围神经系统疾病，包括感染性、自身免疫性和退行性疾病的发病机制中扮演着重要角色。近年来，随着多个靶向补体系统的新药上市及临床积极进展，为难治性神经系统疾病治疗带来新的思路及希望。本文就补体系统在神经系统疾病中的作用进行综述。补体系统的功能障碍，如成分的缺失或过度消耗、自身抗体的不当控制或误导，都可导致急性或慢性自身免疫和炎症性神经疾病。补体相关的神经系统疾病可由补体蛋白功能障碍或补体异常激活引起。补体相关分子参与神经系统疾病的病理过程如图1所示。图1：补体系统在神经系统疾病中的作用补体蛋白功能障碍补体激活功能障碍易导致感染和自身免疫样现象。神经学表现中最严重的是由CD9的遗传缺陷或其主要锚蛋白糖基磷脂酰肌醇的突变引起的，这些突变导致神经组织受到不受控制的自体补体攻击而遭受破坏。CD9缺乏主要参与阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）病理，继而引发神经系统疾病样表现。CD9缺乏导致的原发性神经系统疾病较为罕见，目前仅见13例患者被报道，表现为一种急性显著运动性脱髓鞘神经病变，伴有急性反射性麻痹复发加重的传导阻滞，并导致继发性轴突损伤，与复发性Guillain-Barré综合征（GBS）或慢性炎性脱髓鞘性多神经病变（CIDP）难以区分。C抗体Eculizumab治疗可减轻患者症状。某些病理条件会损害CD9的效能。例如，糖尿病患者持续的高血糖可导致糖基化增加和蛋白质功能损伤，包括CD9。高血糖本身也可激活补体，这些作用都可能导致糖尿病相关的血管和神经并发症。补体激活异常循环中的自身抗体，特别是IgG1亚类的抗体，在与抗原结合时能动员补体，导致组织损伤。IgG4亚类抗体因与C1q的结合效率很低而不能激活补体。然而，随着时间的推移，致病性IgG4抗体可通过与天然抗体竞争C1q结合位点来诱导自身免疫病理，从而延缓改变和衰老的自身免疫清除。在生理条件下，血脑屏障通常限制血浆蛋白进入大脑。随着衰老、线粒体功能障碍和氧化应激的发生导致血脑屏障渗漏，IgG和补体成分可进入大脑，从而导致神经系统类的临床表现。这些适应症也会导致细胞内可能被C1q识别的抗原释放，从而激活补体。如果C1q与具有神经元抗原（例如神经节苷脂、胶质纤维酸性蛋白或各种神经元通道或受体）的IgG和IgM抗体的Fc部分结合，补体也可被激活。补体激活也会发生在血脑屏障完整的大脑中。动物模型研究表明，小胶质细胞和星形胶质细胞可合成和分泌大多数补体蛋白。生理条件下，补体在大脑中的保护作用包括清除多余的神经递质、清除老化蛋白、修剪突触和调节成年神经再生。神经根疾病和周围神经系统疾病GBS和CIDPGBS是以周围神经和神经根的脱髓鞘病变及小血管炎性细胞浸润为病理特点的自身免疫性周围神经病。在各种GBS变异中，特别是急性运动轴突神经病、急性运动和感觉轴突神经病和Miller-Fisher综合征，神经节苷脂抗体靶向有髓鞘的纤维或轴突，引起补体激活、MAC形成、钠通道表达中断和传导阻滞。C3b沉积在Schwann细胞表面可导致髓鞘损伤，随后伴有活化的巨噬细胞和T细胞浸润。在神经节苷脂抗体介导的神经病变被动转移小鼠模型中，神经节苷脂抗体通过损伤突触周围的Schwann细胞产生GBS样表型，但这种效应仅发生在人类补体存在的情况下。在这些模型中，Eculizumab有效预防了功能障碍和神经损伤。在体外研究中，对C3摄取的定量评估表明，GBS患者血清中C3片段沉积在致敏靶标上的程度大于健康对照组血清，该观察结果支持了C3b和MAC沉积在神经损伤中起作用的观点。在CIDP中，补体和IgG沉积在有髓纤维上，血清中终末补体激活成分的水平随着疾病的严重程度而升高。然而，在CIDP中尚未发现能解释活动性脱髓鞘和传导阻滞的致密髓鞘补体结合抗体。对Ranvier淋巴结的研究表明，高达10%的CIDP患者具有神经束蛋白1（Neurofascin1）、接触蛋白1（Contactin1）和接触蛋白相关蛋白1（Contactin-associatedprotein1，CASPR1）的抗体，这些抗体是维持淋巴结结构所必需的，但这些IgG4抗体不会引起经典CIDP中所见的补体固定、巨噬细胞介导的脱髓鞘反应，而是阻止蛋白-蛋白相互作用，导致无炎症的结构性Nodal蛋白粘连。大多数有这些抗体的患者对静脉注射抑制C3的免疫球蛋白（IVIg）没有反应，但对Rituximab（一种针对B细胞的抗CD20单克隆抗体）治疗有响应。多灶性运动神经病多灶性运动神经病（MMN）是一种独特的运动神经疾病，与传导阻滞有关，其特征是远端不对称，主要是上肢无力，没有实质性的感觉异常，在高达0%的患者中，存在神经节苷脂GM1的IgM抗体。这些抗体可激活补体经典途径，补体活性与疾病的严重程度有关。在诱导的多能干细胞来源的MMN模型中，这些抗体与补体的相互作用可干扰运动神经元的功能，从而导致细胞损伤和死亡。副蛋白血症性神经病在与髓鞘相关糖蛋白（MAG）和Sulfoglucuronylparagloboside抗体相关的IgM副蛋白血症性神经病中，腓肠神经活检显示抗MAGIgM与补体沉积在有髓纤维上，提示诱导脱髓鞘需要补体激活。此外，患者的皮肤活检显示，抗MAG和C3dIgM沉积在有髓纤维中，这支持了补体在分裂髓鞘层和诱导神经纤维丢失中发挥作用的观点。然而，迄今为止，还没有补体相关疗法在副蛋白血症性神经病（Paraproteinaemicneuropathies）中进行过试验。神经性疼痛补体级联引发的炎症或可驱动神经性疼痛，但该假设尚有争议。过敏*素C3a和Ca，特别是Ca可能是补体激活和疼痛之间的联系。Ca与其受体CaR1的结合可触发细胞因子的释放，从而吸引巨噬细胞和中性粒细胞。阻止Ca与CaR1结合的药物，如PMX3可减轻动物模型中的疼痛，但这些结果还没有转化为临床。神经肌肉连接处的疾病
重症肌无力
重症肌无力是一种由神经肌肉接头处传递功能障碍所引起的自身免疫性疾病。8%的患者与乙酰胆碱受体（AChR）自身抗体有关；其余类型与突触蛋白如肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）、LDL受体相关蛋白4（LRP4）和Agrin的抗体有关。AChR抗体通过阻断乙酰胆碱与神经肌肉连接处受体的结合，交联受体，导致受体内化，激活与受体结合的补体，从而减少突触传递，导致原位MAC形成。MAC的形成直接损害突触后膜，从而减少了突触后膜的表面积和AChR通道、电压门控钠通道数。重症肌无力患者的神经肌肉连接处含有IgG、C3和C9沉积，重症肌无力加重的同时，补体消耗量增加。体外对致敏靶标的C3摄取定量测定表明，重症肌无力患者血清中的C3摄取特别高，C3b和MAC的形成在疾病中起着重要作用。AChR自身抗体在促进补体固定方面的作用也在主动、被动免疫动物模型中得到了验证，这两种免疫都会导致神经肌肉连接处的补体沉积，从而导致类似于人重症肌无力的突触后终板破坏。在补体C3、C4、C或C6缺乏的动物中，实验性自身免疫性重症肌无力的发病率明显低于该类补体不缺乏的动物，并且神经肌肉连接处的IgG沉积不会导致MAC的形成。动物模型中，抗C1q和抗C6抗体能有效抑制MAC的形成，从而减轻自身免疫性重症肌无力的症状。MuSK抗体与AChR抗体不同，属于IgG4亚类，它不与补体结合，而是通过阻断MuSK与Agrin和LRP4的相互作用而破坏MuSK信号。至于与IgG4抗淋巴结抗体相关的CIDP患者，MuSK阳性的重症肌无力患者不能从IVIg等干扰补体组装的治疗中获益，但对抗B细胞治疗如Rituximab反应良好。Lambert–Eaton肌无力综合征Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）有自身免疫亚型和副肿瘤亚型，但在这两种亚型中，抗体都以突触前终板的电压门控钙通道为靶标。就像重症肌无力一样，这些抗体激活了MAC，直接损害了神经肌肉连接处的突触前部分。除了IVIg治疗LEMS之外，还没有其他正式的补体相关疗法被尝试。中枢神经系统疾病补体参与中枢神经系统（CNS）自身免疫的临床证据主要来自一种抗体介导的疾病：水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性的视神经脊髓炎。越来越多的研究表明，补体也参与多发性硬化症（MS）和急性播散性脑脊髓炎（ADEM），并可能在自身免疫性脑病患者的亚群中发挥作用。虽然目前补体在神经退行性疾病中作用的数据仍较为初步，不具有临床价值，但依然令人兴奋。MS和ADEMMS中的脱髓鞘通常被认为是T细胞介导的，但越来越多的证据表明B细胞、自身抗体和补体也参与其中。研究结果包括Ⅱ型病理性MS患者脱髓鞘斑块内及周围的补体沉积；与疾病活动相关的脑脊液（CSF）中C4a水平升高；在白质病变中观察到C1q与靶组织的结合以及C3和MAC的激活，揭示了补体经典途径在脱髓鞘过程中起介导作用；在皮质内病变的边缘检测到C4d；海马（慢性MS斑块的有髓和脱髓鞘区域）C1q表达增加和C3活化与低突触密度的联系。但鉴于导致MS的主要自身抗原和自身抗体尚不清楚，这些发现是否代表疾病发病的早期阶段或继发于其他炎症事件仍不确定。此外，在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，使用针对C6的反义寡核苷酸抑制MAC可防止疾病复发，并保护动物免受轴突和突触损伤。这些观察结果与髓鞘寡突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体相关的ADEM尤其相关。视神经脊髓炎谱系障碍视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）包括一系列自身免疫性炎性脱髓鞘障碍，影响脊髓、视神经和特定脑区，补体在其中具有明显致病作用。NMOSD是由一种表达在血脑屏障星形胶质细胞末端的AQP4的自身抗体引起的。这些抗体在外周产生，穿透血脑屏障，与星形胶质细胞上的抗原结合，并通过补体介导的细胞*性导致星形胶质细胞破坏。炎症导致血脑屏障进一步损伤，从外周吸引中性粒细胞和巨噬细胞，从而导致髓鞘、少突胶质细胞和神经元的进一步破坏。在小鼠中，将AQP4抗体直接注射到大脑中，无论是在脑内还是作为CSF的连续输注，都不会引起疾病，但在大量补体存在的情况下，动物将进展出NMOSD样的病理。同样地，向培养的星形胶质细胞添加AQP4抗体，若不添加外源性补体则不会造成细胞的破坏。在小鼠中，CD9的失活或编码该蛋白的基因的敲除增加了AQP4抗体和补体共注射导致的NMOSD病理程度。补体在NMOSD中的致病作用通过Eculizumab的有益作用得到临床证实。自身免疫性脑病自身免疫性脑病患者体内含有针对突触蛋白的致病性抗体，如NMDA（N-methyl-D-asparticacid）、GABAA（Gamma-aminobutyricacidtypeA）、GABAB（Gamma-aminobutyricacidtypeB）和AMPA（α-amino-3-hydroxy--methyl-4-isoxazolepropionicacid）受体。这些抗体从外周穿过血脑屏障，但也在鞘内产生。抗体与其相应受体的结合导致功能阻断。这些抗体主要是IgG1或IgG3亚型，但它们是否能固定补体尚无定论。然而，在一些NMDA受体自身抗体患者中，补体可加剧抗体介导的破坏。在其他自身免疫性脑病中，补体的作用更为明确。在强直性和肌阵挛性进行性脑脊髓炎中，甘氨酸受体抗体激活补体，导致甘氨酸受体内化到溶酶体。在CASPR2抗体相关脑炎中，补体介导的炎症和脑组织的丢失与MRI（Magneticresonanceimaging）记录的海马和脑萎缩有关。在所有自身免疫性脑炎中，调节血脑屏障通透性的因子使补体成分进入大脑，从而高水平的补体促进致病性抗体的破坏作用。神经退行性疾病神经退行性疾病的特征是神经元和神经元突触的逐渐丧失。最常见的是阿尔茨海默病（AD），其病理特征包括神经元丢失、β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和过度磷酸化的Tau蛋白导致的神经元内神经纤维缠结。多项研究表明，补体激活产物与大脑Aβ沉积共定位，包括含有营养不良神经突起的纤维状和弥漫性斑块。胶质细胞可产生许多补体成分，如C1q、C3和C4，这些成分的激活产物（C3b、C3c和C3d）围绕在淀粉样斑块周围。此外，神经纤维缠结的C1q、C3d、C4d和MAC呈免疫阳性。然而，补体在AD的起始或延续病理中起主要作用，还是代表了晚期病理事件，目前尚不清楚。对AD动物模型的研究也表明补体和小胶质细胞在海马区具有突触*性作用，C1q和C3的早期积累导致斑块形成和神经炎症前的突触缺陷。C1q和C3的抑制挽救了这种突触丧失，表明通过Aβ增加的C1q触发了下游经典途径的激活，从而推进了AD的神经退行性病变。在AD小鼠模型中，Aβ斑块随着年龄增长而积累，敲除补体C3可改善认知能力，降低星形胶质细胞和小胶质细胞的激活，并减少16月龄小鼠年龄依赖性突触退化和神经元丢失。这些实验提出了一个有争议的假说，即抗补体治疗即使不能阻止AD的病理过程，也能改善AD症状。然而，补体调节在AD小鼠模型中产生了混合效应而导致该假说尚有争议。例如，在C3缺乏的淀粉样前体蛋白转基因AD小鼠模型中，其病理疾病标志物比正常表达C3小鼠更糟。同样，在另一种AD小鼠模型中，抑制C3激活可增加Aβ沉积。相反，在另一种AD小鼠模型中，敲除CaR1可防止小胶质细胞促炎并减少记忆丧失，这支持了CaR1拮抗剂可能是AD治疗的潜在方法。CaR1拮抗肽PMX20在AD小鼠模型中的测试结果显示，该药抑制了认知能力下降和小胶质细胞激活。补体也参与其他神经退行性疾病的发病，如肌萎缩侧索硬化症（ALS）。在ALS的运动神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中观察到C1q和C3d的沉积以及在脊髓胶质细胞中C1q和C4过度表达，表明了局部补体的激活。在SOD1-G93A动物模型中也发现了类似的沉积，在该模型中口服CaR1拮抗剂可减缓疾病进展并提高存活率。类似地，在亨廷顿病中，尾状体和纹状体中的神经元、星形胶质细胞和髓鞘对C1q、C4、C3和C3b具有免疫反应，口服CaR拮抗剂（PMX3或PMX20）可减少大鼠模型中的神经元丢失和运动缺陷。在创伤性脑损伤中，C3和MAC在脑和脑脊液中的表达增加。在皮质挫伤大鼠模型中，观察到C3和MAC的沉积与小胶质细胞和星形胶质细胞突触激活的增加相关。在脊髓损伤的动物模型中也观察到类似的补体沉积。最后，在精神分裂症患者中，C4补体基因座内存在一种遗传风险变体，含有这种变体的患者的小胶质样细胞表现出突触吞噬和消除增加。1.DalakasMC,AlexopoulosH,SpaethPJ.Complementinneurologicaldisordersandemerging
